Studi genetici sulla popolazione sarda

Talana, area dell'Ogliastra in provincia di Nuoro: 100 m di altitudine, 1.200 abitanti. I primi insediamenti sono anteriori a 1.000 anni

Studio delle malattie comuni: le più diffuse, le più complesse

Le malattie multifattoriali o complesse, alla cui insorgenza partecipano sia fattori genetici (basati sull'alterazione di un gene o di un gruppo di geni deputati al controllo di una determinata funzione o fenotipo) sia ambientali (inclusi quelli relativi allo stile di vita ed all'alimentazione), rappresentano la principale causa di morbilità e mortalità della società occidentale. L'Istituto di Genetica Molecolare (IGM), istituito a Tramariglio (Alghero) nel 1993, ha da tempo intrapreso lo studio di malattie comuni, tra cui l'ipertensione arteriosa, la calcolosi urinaria, l'epilessia primaria, l'asma, la malattia di Alzheimer, il glaucoma ed alcuni tipi di tumori, quali il melanoma, il carcinomia mammario, dell'endometrio e del colon. Studi epidemiologici prospettici su scala mondiale indicano queste patologie tra le più importanti per l'impatto socioeconomico previsto nei prossimi decenni. Per una migliore comprensione dei meccanismi eziopatogenetici che sono alla base di queste malattie, e che possono permettere diagnosi precoci e, quindi, cure più efficaci, è fondamentale attuare studi multidisciplinari che coinvolgano tutti i settori delle scienze della vita. Ciò consentirà di avere una visione più ampia della biocomplessità dell'individuo e delle patologie ad esso associate.

Studio di isolati genetici

La Sardegna ha una popolazione con particolari caratteristiche genetiche dovute all'isolamento geografico ed al basso tasso di immigrazione, situazioni che hanno causato una "deriva genetica" che la differenzia dalle altre popolazioni europee. La sua posizione centrale nel Mediterraneo ha certamente permesso l'approdo sulle sue sponde di diverse popolazioni in diverse epoche preistoriche. Un tale fatto giustifica le leggere differenze genetiche che si riscontrano in diverse aree dell'Isola. L'Ogliastra (Nuoro)è una delle aree più isolate e anticamente popolate della Sardegna. Tracce di abitazione umana risalgono a 14 mila anni fa. I suoi paesi montani hanno avuto un tasso di endogamia anche del 90% per secoli e questo ha portato ad una eccezionale omogeneità genetica ed ambientale. La lenta crescita della popolazione e la mancanza di flussi migratori verso l'Ogliastra rendono questa area ideale e forse unica per gli studi genetici che l'IGM ha intrapreso.

Veduta di Talana

 Studi demo-antropologici ed epidemiologici

Attraverso i ricchi archivi ecclesiastici e municipali è stato possibile effettuare delle indagini demografiche che hanno permesso di calcolare il tasso di incremento della popolazione ogliastrina attraverso i secoli, provando la sua lenta crescita da un nucleo iniziale di fondatori. Inoltre, attraverso l'analisi degli archivi abbiamo ricostruito per alcuni villaggi l'intero albero genealogico della popolazione dal 1600 ad oggi. Questo ha consentito di collegare numerose famiglie con pazienti affetti dalle malattie studiate in alberi genealogici estesi, risalendo, in questo modo, agli antenati comuni (fig. 1). Gli studi condotti sulla struttura genetica della popolazione hanno consentito di stabilire che il 75% della popolazione attuale di uno di questi paesi, Talana (1.200 abitanti), deriva da 8 linee materne ed 8 linee paterne. Questa elevata omogeneità permette di identificare varianti genetiche associate a fenotipi particolari che hanno un "effetto fondatore", che, cioè, sono state introdotte anticamente e trasmesse ai discendenti così da essere ritrovate oggi in famiglie non apparentemente imparentate.

Gli studi epidemiologici sono stati effettuati con un approccio "porta a porta", sottoponendo le persone a questionari sullo stato di salute personale e dei familiari, sulle abitudini alimentari e sullo stile di vita. Tali interviste hanno portato ad identificare la permanenza di abitudini, usanze e comportamenti ancestrali in paesi che si sforzano di modernizzarsi e anelano ad una maggiore integrazione nell'economia isolana, ma che continuano a mantenere una sorprendente omogeneità "ambientale". Il millenario contesto in cui l'attuale popolazione continua a vivere permette di ridurre la variabilità ambientale che rende difficile questo tipo di studi genetici in popolazioni miste.

Fig. 1: albero genealogico multigenerazionale che consente di identificare comuni avi per 40 pazienti (indicati con simboli neri) con ipertensione essenziale grave

Analisi genotipica e fenotipica della popolazione

Per gli studi condotti dall'IGM sono fondamentali le collaborazioni sia con i medici di base, per una migliore definizione dell'anamnesi familiare, sia con i clinici specialisti nelle diverse patologie in esame, per la caratterizzazione e classificazione del fenotipo patologico. Inoltre, sono state molto importanti le collaborazioni con le diverse associazioni, quali l'Associazione Italiana Malattia di Alzheimer, la Lega Italiana Contro l'Epilessia (LICE) e la Lega Italiana Contro i Tumori. Tutto ciò ha già permesso la raccolta di molte migliaia di campioni biologici, che costituiscono oggi una grande risorsa di questo Istituto. Tutto questo viene condotto nel rispetto delle normative di legge per la protezione della privacy, del consenso informato e degli aspetti bio-etici della ricerca.

Lo studio di popolazioni isolate con alta incidenza di malattie multifattoriali e di tumori permetterà di individuare le regioni genomiche comuni, "identiche per discendenza", condivise dai soli individui affetti, e di isolare nuovi geni predisponenti, tramite l'impiego di una metodologia basata sull'analisi di tutto il genoma umano (cosiddetto genome-wide search). Analisi statistiche appropriate permetteranno di identificare le regioni genomiche condivise da pazienti con simile patologia. Il completamento della sequenza del genoma umano, presto disponibile, in aggiunta a studi bioinformativi sempre più sofisticati, faciliteranno l'identificazione dei geni predisponenti alle malattie in esame. La conferma dei dati ottenuti avverrà con più specifiche analisi delle famiglie e delle popolazioni selezionate, tramite approcci multidisciplinari. Inoltre, si prevede di poter meglio capire come i geni identificati siano associati al fenotipo sotto esame, tramite studi funzionali (functional genomics) e di analisi proteica (proteomics).

continua

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